Ievads

Farmaceitisko preparātu ražošanas procesā šķīdinātāji tiek plaši izmantoti daudzos API sintēzes, ekstrakcijas, attīrīšanas un formulēšanas procesos. Tomēr, ja šie organiskie šķīdinātāji netiek pilnībā atdalīti no gala produkta, veidosies "atlikušie šķīdinātāji". Dažiem šķīdinātājiem piemīt toksicitāte, kancerogenitāte vai citi iespējamie veselības riski, tāpēc stingra atlikušo šķīdinātāju satura kontrole farmaceitiskajos preparātos ir ne tikai galvenais elements pacientu medikamentu drošības nodrošināšanā, bet arī svarīga farmaceitisko preparātu kvalitātes vadības sastāvdaļa.

Gaismas telpas analīzē paraugs tiek noslēgts īpašā traukā karsēšanai, lai gaistošās sastāvdaļas tiktu izvadītas gāzes telpā virs trauka, un pēc tam šī gāze tiktu ievadīta gāzu hromatogrāfā analīzei. Šī šķietami vienkāršā soļa uzticamība un precizitāte lielā mērā ir atkarīga no galvenā palīgmateriāla – headspace flakoniem.

Atlikušo šķīdinātāju analīzes metožu pārskats

Plašais atlikušo šķīdinātāju klāsts, kas var būt farmaceitiskajos līdzekļos ar dažādām toksikoloģiskām īpašībām, ir jāklasificē un jāpārvalda atbilstoši to potenciālajai bīstamībai, veicot analīzi un kontroli. Starptautiski recenzēti klasifikācijas atgādinājumi klasificē atlikušos šķīdinātājus šādās trīs kategorijās:

1. 1. klase: Aizliegtie šķīdinātāji

Ražošanas procesā jāizvairās no benzola, metilēnhlorīda, 1,2-dihloretāna, tetrahloroglekļa u. c., kam piemīt spēcīga kancerogenitāte un vides apdraudējums, tostarp šādu vielu lietošanas. Robežvērtības tiek ārkārtīgi stingri kontrolētas un parasti tiek aprēķinātas ppm līmenī vai pat zemāk.

2. 2. klase: šķīdinātāji, uz kuriem attiecas ierobežota kontrole

Ieskaitot toluolu, acetonitrilu, DMF, izopropilspirtu un tā tālāk. Šo šķīdinātāju vecums ir pieņemams noteiktos ierobežojumos, taču tiem joprojām ir zināms toksikoloģiskais risks. Robežas tiek noteiktas, pamatojoties uz pieļaujamo dienas devu (ADI), un parasti ir nepieciešama stingra uzraudzība.

3. 3. klase: Zemas toksicitātes šķīdinātāji

Tie ir etanols, propanols, etilacetāts utt., kam ir zema toksicitāte cilvēkiem un kurus parasti uzskata par drošiem farmaceitiskajiem līdzekļiem, ja dienas deva ir līdz 50 mg.

Lai precīzi noteiktu šo atlikušo šķīdinātāju veidu un saturu, gāzu hromatogrāfija (GC) pašlaik ir visizplatītākā analītiskā metode, kurai ir ievērojamas priekšrocības - augsta jutība, augsta atdalīšanas efektivitāte un piemērojamība gaistošiem savienojumiem, kas var atbilst atlikušo šķīdinātāju analīzes prasībām mikroelementu noteikšanai.

Starp dažādajiem meteoroloģiskās hromatogrāfijas injekcijas režīmiem, headspace injekcijas tehnoloģija tiek plaši izmantota farmaceitisko līdzekļu atlikušo šķīdinātāju noteikšanai. Šī tehnoloģija paredz, ka paraugs, kas noslēgts headspace pudelē un uzkarsēts līdz atbilstošai temperatūrai, iztvaicē šķīdinātāju pudeles gāzes telpā un pēc tam no šīs telpas izdala noteiktu gāzes daudzumu, kas tiek nodots GC analīzei.

Galvas telpas barošanas priekšrocības ietver:

• Samazināta parauga pirmapstrādenav nepieciešamas sarežģītas šķīdinātāja ekstrakcijas vai atšķaidīšanas operācijas, un paraugus var tieši sildīt noslēgtā kamerā;
• Uzlabota reproducējamība un stabilitāteprecīzi kontrolējot sildīšanas temperatūru un laiku, parauga svārstīgums ir vienmērīgāks, samazinot darbības kļūdas;
• Piesārņojuma vai kolonnas bojājumu novēršanahromatogrāfijas sistēmā tiek ievadīta tikai gāzes daļa, kas ievērojami samazina neizgarojošo komponentu ietekmi uz kolonnu un detektoru.
• Piemērots automatizētai analīzei: galvas telpas iesmidzināšanas sistēmu var nemanāmi savienot ar automātisko paraugu ņemšanas ierīci, kas ir piemērota augstas caurlaidspējas noteikšanas vajadzībām.

Tomēr stabils un uzticams parauga trauks, headspace flakoni, ir neaizstājams efektīvai un precīzai headspace analīzei, kas ne tikai nosaka parauga iztvaikošanas uzvedību un blīvēšanas efektu, bet arī tieši ietekmē galīgos analīzes rezultātus.

Galvas telpas flakonu definīcija un ietekme

Izmantojot paraugu ņemšanas metodi, parauga uzsildīšana un iztvaikošana, kā arī gāzes telpas iegūšanas process notiek gan gāzes telpas flakonos, piemēram, hermētiski noslēgtos traukos, un, lai gan šķiet, ka tas ir vienkārši, gāzes telpas flakonu konstrukcijai un veiktspējai ir izšķiroša ietekme uz visa analītiskā procesa uzticamību.
Gāzes hromatogrāfijas hromatogrāfijas gāzu hromatogrāfijas gāzu hromatogrāfijas mēģenes (Headspace) ir parauga tilpumi, kas paredzēti injekcijai gāzes hromatogrāfijā. To tipiskā konstrukcija sastāv no šādām daļām:

PudeleParasti izgatavots no augsta borosilikāta stikla, ar labu izturību pret augstu temperatūru un ķīmisko inerci, parasti pieejams 10 ml, 20 ml vai lielākos tilpumos;

Pudeles atvēršana/vītnepārsvarā standarta 20 mm atvērums, piemērots alumīnija vāciņiem un automātiskās paraugu ņemšanas sistēmām;

Vāciņš: parasti presēts no atbilstoša materiāla, lai nodrošinātu pudeles hermētiskumu;

BlīvePTFE un silikona kompozītmateriālu sastāvs ar labu izturību pret augstu temperatūru un ķīmisko inerci, var izturēt vairākkārtēju caurduršanu bez noplūdes.

Pudeles galvas telpas galvenais uzdevums ir nodrošināt slēgtu, inertu un kontrolētu vidi, un, karsējot, paraugā esošie gaistošie šķīdinātāji pudeles augšpusē veido gāzes līdzsvaru, kas atspoguļo šķīdinātāja koncentrāciju sākotnējā paraugā.

Konkrētāk, tās loma atspoguļojas šādos aspektos:

Blīvējuma garantijaLabs blīvējums, lai nodrošinātu, ka paraugs karsēšanas vai atpūtas procesā nekad neradīsies noplūdes un šķīdinātāja zuduma dēļ;

Inertu materiālu aizsardzībaaugstas kvalitātes stikla un blīvējuma materiāli novērš reakciju ar paraugu vai šķīdinātāju, izvairoties no viltus pozitīvu rezultātu vai signāla traucējumu ieviešanas;

Nemainīga tilpuma apstākļiStandartizētas pudeles veicina brīvās telpas stabilitāti un reproducējamību, atvieglojot analītisko rezultātu kvantitatīvo noteikšanu un salīdzināšanu.

Gaismas telpas flakonu pesimistiskās antipātijas pielietošana automatizētam gāzes telpas paraugu ņemšanas ierīcei. Darbplūsma parasti ir šāda:

1. Parauga šķīdumu pievieno flakonam ar augšējo tilpumu un noslēdz;
2. Automātiskais paraugu ņēmējs padod flakonu termostatiskā sildīšanas modulī;
3. Paraugu flakonā uzkarsē līdz noteiktai temperatūrai, un gaistošās sastāvdaļas migrē uz brīvo telpu;
4. Injekcijas adata caurdur blīvi un no augšējās telpas izsūc noteiktu gāzes daudzumu;
5. Gāze tiek padota gāzu hromatogrāfā trauksmes atdalīšanai un noteikšanai.

Šajā procesā virsmas blīvējuma flakonu strukturālā stabilitāte, blīves caurduršanas veiktspēja un blīvējums ir tieši saistīti ar paraugu ņemšanas konsekvenci un modeļa precizitāti. Jo īpaši standartizētu, uzticamu virsmas flakonu izmantošana automatizētās darbībās ir būtiska, lai nodrošinātu analītiskā procesa netraucētu norisi un samazinātu kļūmju līmeni.

Kāpēc Headspace flakoni ir neaizstājami?

Lai gan gāzu hromatogrāfs un detektors ir atlikumu šķīdinātāju analīzes pamataprīkojums, tikpat svarīga ir arī brīvās telpas flakona loma. Kā analītu nesējam no parauga pirmapstrādes līdz injekcijai, tā veiktspēja ir tieši saistīta ar visas analītiskās sistēmas stabilitāti un datu ticamību.

1. Parauga integritātes un svārstīguma kontrole

Atlikušie šķīdinātāji pārsvarā ir zemas viršanas temperatūras organiski gaistoši savienojumi, kas ir ļoti jutīgi pret zudumiem iedarbības, karsēšanas vai uzglabāšanas laikā. Ja brīvās telpas flakoni netiek cieši noslēgti visa analīzes cikla laikā, šķīdinātāja saturs var mainīties, kā rezultātā rezultāti var būt neobjektīvi.

Augstas kvalitātes headspace flakonus var uzkarsēt noslēgtā stāvoklī virs 100–150 °C, nodrošinot, ka gaistošās sastāvdaļas tiek atbrīvotas un analizētas tikai noteiktos apstākļos;

Precīza parauga kontrole, lai sasniegtu gāzes-šķidruma līdzsvaru nemainīgā temperatūrā un tilpumā, maksimāli palielina rezultātu precizitāti un reproducējamību.

2. Blīvēšanas veiktspējas ietekme uz analītiskajiem rezultātiem

Headspace flakona blīvēšanas sistēma parasti sastāv no trim daļām: vāciņa, blīves un iemutņa. Slikts blīvējums jebkurā vietā var izraisīt parauga noplūdi, paaugstinātu fona troksni vai pat parauga savstarpēju piesārņojumu.

Augstas kvalitātes PTFE/silikona blīves ir ne tikai izturīgas pret augstām temperatūrām un ķīmiskām vielām, bet arī var izturēt vairākus caurdurumus un uzturēt labu hermētiskumu;

Zemas kvalitātes blīve vai vaļīgs dziedzeris var izraisīt šķīdinātāja noplūdi pirms analīzes vai karsēšanas laikā, tieši ietekmējot pīķa laukumu un samazinot kvantitatīvo precizitāti.

3. Saderība ar automātiskās izlases sistēmām

Automatizēti headspace injektori tiek plaši izmantoti mūsdienu laboratorijās, lai uzlabotu efektivitāti un rezultātu konsekvenci, un Headspace flakona standartizētais dizains ļauj to tieši pielāgot galveno zīmolu injekcijas sistēmām.

Standartizētie izmēri nodrošina, ka pudeles var automātiski identificēt, precīzi novietot un caurdurt injektorā;

Manuālu kļūdu samazināšana uzlabo paraugu apstrādes efektivitāti un datu konsekvenci, padarot Headspace flakonu ideāli piemērotu augstas caurlaidspējas testēšanas scenārijiem.

4. Materiālu ķīmiskā inerce

Analizējot šķīdinātāju pēdas, nevajadzētu ignorēt arī pudeļu un blīvēšanas materiālu ķīmisko sastāvu. Sliktas kvalitātes materiāli var adsorbēties vai reaģēt ar šķīdinātāja molekulām, radot neobjektīvus rezultātus.

Borsilikāta stikls ir ķīmiski inerts un termiski stabils, novēršot šķīdinātāja adsorbciju vai termisko degradāciju;

Dažām īpašām šķīdinātāju sistēmām ir nepieciešamas blīves, kas izgatavotas no īpašiem materiāliem, lai nodrošinātu noteikšanas jutību un parauga stabilitāti.

Headspace flakons ir vairāk nekā tikai vienkāršs parauga trauks, tas ir galvenais elements, kas nodrošina, ka atlikušā šķīdinātāja analīzes rezultāti ir patiesi, konsekventi un reproducējami. Tas veic vairākas svarīgas funkcijas visā analītiskajā ķēdē, piemēram, hermētiskuma aizsardzību, iztvaikošanas kontroli, sistēmas saskaņošanu, ķīmiskās inerces garantiju utt. Tas ir viens no neaizstājamajiem palīgmateriāliem augstas kvalitātes zāļu testēšanas veikšanai.

Galvenie faktori pareizās galvas telpas flakona izvēlē

Atlikušo šķīdinātāju analīzē atbilstošas ​​​​augštelpas flakona izvēle ir priekšnoteikums, lai nodrošinātu datu precizitāti un metodes konsekvenci. Dažādām eksperimentālām vajadzībām, paraugu veidiem un instrumentu platformām ir atšķirīgas prasības attiecībā uz augštelpas flakona materiālu, struktūru un veiktspēju. Izvēloties augštelpas flakonu, jāņem vērā šādi galvenie faktori:

1. Materiāls: stikla tips un caurspīdīgums

• I klases borsilikāta stikls: vēlamais pudeļu materiāls atlikušo šķīdinātāju analīzei. Tā lieliskā karstuma un ķīmiskā izturība, kā arī ļoti zemā nogulsnēto jonu koncentrācija novērš ķīmiskās reakcijas starp šķīdinātāju un pudeli, izvairoties no viltus pozitīviem rezultātiem vai signāla traucējumiem.
• Augsta pudeles caurspīdībaĻauj ātri novērot parauga statusu pievienošanas, pārbaudes vai kvalitātes pārbaudes laikā, piemēram, nogulšņu klātbūtni, precīzu šķidruma daudzumu utt., kā arī atvieglot identifikāciju ar automatizētām sistēmām.

2. Tilpuma izvēle: parasti izmantotās specifikācijas 10 ml, 20 ml

Headspace flakona tilpuma izvēlei jābalstās uz šādu faktoru kombināciju:

• Parauga tilpumsParasti parauga tilpums ir aptuveni 50% no pudeles tilpuma, lai nodrošinātu pietiekamu brīvo telpu (gāzes laukumu) iztvaikošanas līdzsvara sasniegšanai;
• Analītiskās metodes prasībasPiemēram, USP <467> atlikušā šķīdinātāja metode iesaka izmantot 20 ml augšējās telpas flakonu;
• Automātiskā paraugu ņemšanas ierīces saderība: pārliecinieties, ka izvēlētā pudele atbalsta izmantoto instrumenta modeli, īpaši pudeli virs atveres.

3. Vāka blīves tips: blīvējums un ķīmiskā piemērotība

Blīves materiālsVisbiežāk izmantotā ir PTFE kompozītmateriāla blīve, kuras divslāņu struktūra apvieno PTFE ķīmisko inerci ar silikona blīvējuma elastību, var izturēt augstas temperatūras caurduršanu un uzturēt labu blīvējumu; stiprām kodīgām vai agresīvām šķīdinātājām var izvēlēties augstas tīrības pakāpes PTFE slāņa pastiprinātu blīvi.

Pudeļu korķu veidiAlumīnija vāciņi ir piemēroti lielākajai daļai instrumentu, tiem ir ciešs blīvslēgs un lieliska blīvēšana; Magnētiskie vāciņi ir piemēroti automātiskās paraugu ņemšanas sistēmām ar magnētisko identifikāciju, kas palīdz uzlabot padeves efektivitāti un pozicionēšanas precizitāti; Vītņoti vāciņi, lai gan ērti manuālai darbībai, var ne tik labi noslēgties kā blīvslēgu tipi, un tie ir vairāk piemēroti attīstības stadijām vai scenārijiem bez augstas caurlaidspējas.

4. Atkārtotas izmantošanas un izmaksu apsvērumi

Atkārtoti lietojami stikla flakoni (kuriem nepieciešama tīrīšana un sterilizācija augstā temperatūrā) ir piemēroti dažām nefarmakopeiālām metodēm vai attīstības pētījumiem un var samazināt ilgtermiņa izmaksas;

Tomēr GMP ražošanas vai oficiālu kvalitātes kontroles laboratoriju vajadzībām vienreizlietojami flakoni ir labāki, lai nodrošinātu tīrību un izvairītos no savstarpējas piesārņošanas;

Iegādājoties partijās, ir svarīgi arī izvērtēt zīmola kvalitāti, partiju savstarpējo atbilstību un cenu, lai izvēlētos piegādātāju, kas piedāvā veiktspējas un izmaksu līdzsvaru.

Racionāla galvas telpas flakona izvēle ir ne tikai pamatdarbība, bet arī kvalitātes kontroles apziņas izpausme. Katrai šķietami nelielai parametra izvēlei ir svarīga loma rezultātu precizitātē, sistēmas stabilitātē un laboratorijas efektivitātē. Tāpēc padziļināta šo galveno faktoru izpratne ir būtiska profesionāla prasme ikvienam tehniķim, kas strādā farmaceitiskās analīzes jomā.

Bieži uzdotie jautājumi un piezīmes

Lai gan atlikušo šķīdinātāju analīzē plaši izmanto brīvās telpas flakonus, praksē joprojām var rasties virkne problēmu nepareizas lietošanas vai palīgmateriālu izvēles dēļ. Tālāk ir norādītas bieži sastopamas problēmas un ieteikumi to novēršanai:

1. Kā izvairīties no paraugu savstarpējas kontaminācijas

Krusteniskā kontaminācija ne tikai ietekmē analītisko rezultātu precizitāti, bet arī var izraisīt ilgtermiņa slēptus traucējumus noteikšanas sistēmā, īpaši lielāka riska gadījumā, analizējot zemus līmeņus. Šo problēmu var efektīvi novērst ar šādiem pasākumiem:

• Priekšroka jādod vienreizlietojamo flakonu un vāciņu spilventiņu lietošanai: šis ir vistiešākais un efektīvākais veids, jo īpaši farmaceitiskās kvalitātes kontrolē un regulējošajā testēšanā;
• Nomainiet vai rūpīgi notīriet atkārtoti izmantotos flakonusJa nepieciešama atkārtota izmantošana, pārliecinieties, ka tie ir rūpīgi iztīrīti, izmantojot tādus paņēmienus kā dejonizēts ūdens, organiskie šķīdinātāji un žāvēšana augstā temperatūrā;
• Stingra izsniegšanas prakseizmantojiet specializētus pipetēšanas instrumentus, lai izvairītos no parauga pilēšanas uz pudeles vai ap to;
• Tīras instrumentu virsmas un cimdiRīkojoties ar gaistošiem šķīdinātājiem, cimdi regulāri jāmaina, lai novērstu piesārņojuma izplatīšanos apstrādes laikā.

2. Vāciņa noplūde sildīšanas laikā

Gaismas telpas analīzē paraugs jāuzkarsē līdz 80–120 °C vai pat augstākai temperatūrai. Ja vāciņi vai blīves nav pareizi noslēgtas, karsēšanas procesā var izplūst šķīdinātāji, kā rezultātā dati var būt svārstīgi vai rezultāti ir zemi.

• Izvēlieties augstas kvalitātes blīvestiem jābūt ar labu karstumizturību un caurduršanas elastību, lai nodrošinātu, ka blīvējums neatbrīvojas;
• Pareizs ierobežošanas spēksManuālai vai automātiskai aizvēršanai jābūt mērenai; pārāk vaļīga aizvēršana var izraisīt noplūdi, pārāk cieša aizvēršana var sabojāt blīvi vai izraisīt pudeles plīsumu;
• Regulāra padeves sistēmas adatas pārbaudenodilusi vai deformēta adata var traucēt blīvei noblīvēties, kā rezultātā var rasties noplūde;
• Saprātīgs temperatūras iestatījumsNedrīkst pārsniegt blīves vai vāciņa temperatūras izturības augšējo robežu, parasti drošāk kontrolējot 110–130 ℃ diapazonā.

3. Flakonu tīrīšanas un uzglabāšanas ieteikumi

Atkārtotas flakonu izmantošanas gadījumā, kas var būt saistīta ar izmaksu kontroli vai metodes izstrādes fāzi, īpaša uzmanība jāpievērš tīrīšanas un uzglabāšanas praksei, lai izvairītos no piemaisījumu vai atlikušo šķīdinātāju iekļūšanas:

• Ieteicamie tīrīšanas soļi: vairākas reizes skalot ar dejonizētu ūdeni; skalot ar atbilstošiem organiskajiem šķīdinātājiem; ultraskaņas tīrīšana atkarībā no piesārņojuma pakāpes; žāvēšana augstā temperatūrā 105–120 °C temperatūrā, lai pārliecinātos, ka nav palicis mitrums vai šķīdinātājs.
• Uzglabāšanas ieteikumiUzglabāt tīrā, sausā un noslēgtā veidā, lai izvairītos no putekļu un gaistošu vielu atkārtotas piesārņošanas; pirms lietošanas, ja uzglabāšana ir pārāk ilga, ieteicams atkārtoti pārbaudīt un iztīrīt; izvairīties no ilgstošas ​​saules gaismas vai augstas temperatūras iedarbības, lai novērstu stikla vai blīves novecošanos.

Apgūstot šīs galvenās darbības detaļas, jūs varat ne tikai uzlabot testa precizitāti un atkārtojamību, bet arī efektīvi pagarināt iekārtas kalpošanas laiku un samazināt atteices līmeni. Analītiskiem priekšmetiem, piemēram, atlikušajiem šķīdinātājiem, kas ir ļoti jutīgi pret pēdu izmaiņām, nevajadzētu aizmirst par katras darbības saites detalizētu pārvaldību.

Secinājums

Stingri regulētajā un precīzajā farmaceitisko atlikumu šķīdinātāju analīzes jomā brīvās telpas flakonam, lai arī mazam, ir neaizstājama un izšķiroša loma. Sākot ar parauga uzglabāšanu, noslēgšanu un sildīšanu, līdz pat koordinācijai ar automātiskās paraugu ņemšanas sistēmu, tas ir pirmais aizsardzības punkts visā analītiskajā ķēdē, lai nodrošinātu datu derīgumu.

Kvalitatīvi headspace flakoni ne tikai aizsargā parauga integritāti, novērš iztvaikošanas zudumus un uzlabo injekcijas konsistenci, bet arī ir nepieciešams pamats ļoti reproducējamai un jutīgai noteikšanai automatizētā analīzē. Īpaši, strādājot ar farmakopejas standartos noteikto kvantitatīvo analīzi niecīgā līmenī, niecīgs vāciņa defekts, nepareizs materiāls vai pat nepamatota parauga iepildīšanas darbība būtiski ietekmēs analītiskos rezultātus.

Tā kā zāļu izstrāde un kvalitātes kontrole turpina palielināt automatizācijas pakāpi un noteikšanas caurlaidspēju, tiek paaugstināti arī "headspace" flakonu kvalitātes standarti. Sākot ar materiāla tīrību un nosaukuma konsekvenci līdz sistēmas saderībai, nākotnes "headspace" flakoniem jābūt ne tikai stabiliem un uzticamiem, bet arī jāpilda "standartizētas saskarnes" loma plānošanas laboratorijā, palīdzot datu izsekojamībā, metožu reproducēšanā un kvalitātes kontroles turpmākā uzlabošanā.